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XIAO AJ, HUNTINGTON JA, LONG J, ET AL.

Ceftolozane/tazobactam dose regimens in severely/morbidly obese patients with complicated intra-abdominal infection or complicated urinary tract infection

Int J Antimic Agents Sep;52(3):324-330.

INTRODUZIONE

Ceftolozano/tazobactam è un nuovo antibiotico ad alta potenza e attività ad ampio spettro contro Pseudomonas aeruginosa, inclusi molti ceppi multiresistenti, e la maggior parte delle Enterobacteriaceae produttrici di β-lattamasi ad ampio spettro (ESBL), approvato per il trattamento delle infezioni complicate del tratto urinario (cUTI), incluse le pielonefriti, e, in combinazione con metronidazolo, delle infezioni intra-addominali complicate (cIAI).

Studi di farmacocinetica (PK) e di farmacodinamica (PD) hanno dimostrato che l'efficacia di ceftolozano dipende principalmente dalla percentuale di tempo in cui la concentrazione di farmaco libero supera la concentrazione minima inibitoria (MIC) dell'agente patogeno. L'indice di PK/PD che meglio correla con l'efficacia di tazobactam è la percentuale di tempo (≥20%) durante il quale le concentrazioni plasmatiche di farmaco superano il valore soglia di 1 mg/l.

Negli individui con normale funzione renale, la PK di ceftolozano/tazobactam è proporzionale alla dose e lineare per un vasto range di dosaggi. Secondo Scheda Tecnica, i dosaggi di ceftolozano/tazobactam devono essere aggiustati esclusivamente sulla base della clearance della creatinina (CrCl), con dosaggi decrescenti per i pazienti con insufficienza renale o in dialisi. Tuttavia, sebbene non siano indicati specifici regimi di dosaggio per i pazienti con obesità grave o patologica, il peso corporeo può influire significativamente sul volume centrale di distribuzione di ceftolozano e sulla CrCl. È quindi importante stabilire se nei pazienti gravemente obesi con infezioni batteriche vengono utilizzate dosi appropriate.

L'obiettivo di questo studio è stato quello di confermare che i regimi di dosaggio approvati per ceftolozano/tazobactam, basati sulla CrCl, siano appropriati nei pazienti con obesità grave/patologica con cIAI o cUTI, sulla base del raggiungimento dei target di PK e PD, utilizzando simulazioni di Montecarlo.

METODI

Ilmodello PK di popolazione utilizzato in questo studio per simulare la probabilità di raggiungimento del target nei pazienti obesi era un modello a due compartimenti, precedentemente sviluppato usando i dati sulle concentrazioni plasmatiche di ceftolozano/tazobactam in soggetti sani, pazienti con nefropatia e popolazioni target (con cIAI e cUTI).
Il modello incorporava gli effetti di diverse covariate, inclusi:

  • infezioni (cIAI e cUTI);
  • CrCl;
  • peso corporeo.

Poiché il peso corporeo incideva solo sul volume centrale di distribuzione di ceftolozano e non sui parametri di PK di tazobactam, solo la PK di ceftolozano è stata considerata rilevante per i pazienti con obesità grave/patologica.

La popolazione simulata di pazienti (1000 pazienti) è stata campionata in maniera random da un database di 201 pazienti reali gravemente obesi con infezioni, dove la definizione di obesità grave/patologica corrispondeva a un indice di massa corporea (BMI) ≥35 kg/m2, utilizzando i valori effettivi delle covariate. A causa delle leggere differenze di PK plasmatica di ceftolozano fra pazienti con cIAI e cUTI, le simulazioni sono state condotte separatamente per questi due gruppi.

I target di PK/PD e le definizioni utilizzati erano i seguenti:

  • il target di PK/PD per ceftolozano è la percentuale di tempo in cui la concentrazione di farmaco libero è maggiore della MIC (%fT>MIC);
  • la frazione di ceftolozano non legata alle proteine plasmatiche (fu) era pari a 0,79;
  • le soglie per una attività batteriostatica e battericida (1-log kill) erano 24,8% e 32,2%, rispettivamente, e quella per un 2-log kill (che può essere necessaria in situazioni gravi) 40% fT>MIC;
  • la MIC per ceftolozano utilizzata era pari a 8 mg/l;
  • l'ottenimento del target è stato calcolato come la percentuale di pazienti che raggiungevano i target di PK/PD allo stato stazionario per valori di MIC da 0,03 a 64 mg/l. Altri target esplorati includevano il 40%, 50% e 60% ƒT>MIC per un potenziale effetto 2-log kill o più alto.

Per calcolare il raggiungimento del target è stata usata una simulazione di Montecarlo, utilizzando i profili simulati di concentrazione plasmatica di ceftolozano per i 1000 pazienti.
Infine, allo scopo di confermare la validità del raggiungimento simulato del target di PK/PD, sono stati valutati i dati di efficacia degli studi di fase 3 ASPECT (Assessment of the Safety Profile and Efficacy of Ceftolozane/Tazobactam), confrontando i risultati dei pazienti con obesità grave/patologica (BMI ≥35 kg/m2) con quelli dei non obesi (BMI <35 kg/m2). In entrambi gli studi, di cIAI e cUTI, i regimi di dosaggio erano aggiustati sulla base della funzionalità renale, con una stima della CrCl secondo la formula di Cockcroft-Gault.
Gli outcome analizzati erano:

  • la guarigione clinica, per cUTI e cIAI, definita come la risoluzione completa o il miglioramento sostanziale dei segni e sintomi dell'infezione senza il bisogno di terapia antibiotica o interventi addizionali o, per le sole cUTI, il ritorno ai segni e sintomi pre-infezione senza il bisogno di terapia antibiotica addizionale;
  • la guarigione composita (per le sole cUTI), definita come il raggiungimento della cura clinica e dell'eradicazione microbiologica (<104 cfu/ml nell'urinocoltura) di tutti i patogeni urinari identificati al basale.

RISULTATI

Simulazione del raggiungimento del target nei pazienti obesi
La distribuzione del peso corporeo e della CrCl nei 1000 pazienti simulati era la seguente:

  • il peso corporeo era compreso fra 70 e 230 kg;
  • il range di BMI era pari a 35-67 kg/m2;
  • la CrCl variava da 23 a 343 ml/min, coprendo tutte le categorie di funzionalità renale, dall'iperfunzione renale, alla normale funzionalità renale all'insufficienza lieve, moderata e grave.

Per MIC fino a 8 mg/l, nei pazienti con obesità grave/patologica con cIAI e cUTI trattati con ceftolozano/tazobactam a dosaggi basati sulla funzionalità renale, questi sono stati gli outcome raggiunti:

  • >90% di raggiungimento del target per l'attività battericida (1-log kill al 32,2% fT>MIC) e
  • ≥98% di raggiungimento del target per la batteriostasi (24,8% fT>MIC), risultati simili a quelli osservati nei pazienti con cIAI o cUTI con funzione renale e peso corporeo normali (CrCl nel range di 90-150 ml/min e BMI <35 kg/m2).

Studi clinici di fase 3
Gli studi clinici di fase 3 nei pazienti con cIAI e cUTI hanno arruolato un totale di 142 pazienti con BMI da 35 a 60 kg/m2.
I tassi di cura nei pazienti obesi (BMI ≥35 kg/m2) trattati con ceftolozano/tazobactam sono risultati non significativamente diversi da quelli osservati nei pazienti non obesi (BMI <35 kg/m2) (Tabella):

Outcome

Pazienti obesi

Pazienti non obesi

cIAI

N=29

N=360

Tasso clinico di cura

82,8%

83,1%

cUTI

N=22

N=376

Tasso composito di cura

72,7%

77,1%

Tasso clinico di cura

95,5%

91,8%

Eradicazione microbiologica

77,3%

80,6%

È stato anche indagato il tasso di cura nel trattamento di cIAI causate da isolati con valori di MIC ≥8 mg/l, per le quali i tassi di ottenimento del target sono presumibilmente inferiori:

  • 112 isolati da 74 pazienti con BMI <35 kg/m2;
  • 16 isolati da 9 pazienti con BMI ≥35 kg/m2;
  • tasso di cura clinica: 83,8% (62/74) verso 77,8% (7/9), rispettivamente.

Anche in queste infezioni causate da patogeni con alta MIC, il tasso di guarigione è risultato quindi comparabile nei pazienti con obesità grave/patologica rispetto ai non obesi.
Poiché non sono state riscontrate infezioni da patogeni con alti valori di MIC nei pazienti obesi con cUTI (a fronte di 36 isolati con MIC ≥8 mg/l da 16 pazienti non obesi, 93,75% dei quali sono stati curati clinicamente), un tale confronto non è stato possibile per questo tipo di infezione.

DISCUSSIONE

In questo studio, sono state usate simulazioni di Montecarlo per giustificare i dosaggi di ceftolozano/tazobactam proposti per i pazienti con obesità grave/patologica affetti da cIAI o cUTI. Inoltre, sulla base dei risultati dei trial clinici di fase 3, è stato confermato che questi dosaggi erano associati con alti tassi di guarigione.

Nelle simulazioni, i pazienti obesi sono stati trattati con il dosaggio approvato di ceftolozano/tazobactam sulla base della funzionalità renale e hanno ottenuto >90% di raggiungimento del target di attività battericida per MIC fino a 8 mg/l. Questi risultati sono giustificati dal modello PK di popolazione, che ha dimostrato come il peso corporeo, nonostante il suo impatto diretto sull'emivita del farmaco, non rappresenti una covariata significativa per quanto riguarda la clearance, che rimane invece legata alla funzione renale. In altre parole, questi dati confermano che gli effetti indiretti del peso corporeo sulla clearance renale di ceftolozano/tazobactam, qualunque essi siano, possono essere ben gestiti con aggiustamenti di dose basati sulla CrCl.

Un ulteriore supporto viene dai risultati del programma clinico di fase 3, qui analizzati, che dimostrano tassi di guarigione simili nei pazienti gravemente obesi con cIAI o cUTI e in quelli con BMI <35 kg/m2, confermando l'efficacia del dosaggio basato sulla funzionalità renale anche nella categoria di pazienti con obesità.

Fra i limiti dello studio, vanno citati alcune limitazioni statistiche nel modello PK di popolazione, tipiche dei modelli non lineari a effetto misto, il relativamente piccolo campione di popolazione da cui è stata tratta quella simulata e infine i piccoli numeri dell'analisi post hoc degli studi di fase 3 qui presentata.

CONCLUSIONI

I regimi di dosaggio di ceftolozano/tazobactam attualmente approvati, aggiustati sulla base della funzione renale, permettono di ottenere alti tassi di raggiungimento del target nei pazienti con cIAI o cUTI con obesità grave e patologica. Negli studi di fase 3, questi dosaggi hanno prodotto tassi di guarigione simili nei pazienti obesi e non obesi, ulteriormente giustificando i dosaggi approvati, basati sulla CrCl, anche nei pazienti con obesità grave e patologica.

COMMENTO

A cura di Francesco Cristini
Direttore UOC Malattie Infettive di Rimini e Forlì-Cesena

Le alterazioni fisiologiche osservate nei pazienti con obesità possono influenzare la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) di molti farmaci e ciò può determinare esposizione a dosaggi subottimali in questa particolare popolazione in costante incremento numerico.

Analizzando le variabili che possono influenzare la PK/PD di una molecola antimicrobica va tenuto conto del volume di distribuzione (Vd), che fa riferimento alla quantità totale di farmaco nell'organismo che ne determina la concentrazione plasmatica e che costituisce il principale determinante della dose di carico opportuna per quanto riguarda gli antibiotici beta-lattamici, nei regimi terapeutici delle infezioni critiche e laddove si preferisca un regime di mantenimento in infusione continua. La distribuzione di un antibiotico nei tessuti è inoltre influenzata dalle sue caratteristiche fisicochimiche ed è determinata dal suo rilascio dal torrente circolatorio ai tessuti, dalla capacità di attraversare le membrane del tessuto, dal legame proteico e dalla lipofilia. Nei pazienti obesi, gli aumenti di Vd sono generalmente osservati come risultato dell'aumento della massa muscolare e adiposa.

Il dosaggio dei farmaci nel paziente obeso può essere influenzato da fattori diversi dalla lipofilia e dal Vd. Le dosi di mantenimento di un antibiotico, ad esempio, sono per lo più determinate dalla clearance totale dell'organismo che è la somma delle clearance di ciascuno degli organi escretori (principalmente fegato e reni) e l'aumento della massa organica nel paziente obeso può influenzare la clearance totale. L'aumento della clearance della creatinina (ClCr) nell'obesità è stato infatti attribuito all'aumento della massa renale e del flusso ematico renale e può influenzare l'eliminazione di eventuali molecole idrofile [1].

Ceftolozano/tazobactam è un nuovo antibiotico di associazione tra una cefalosporina di nuova generazione e tazobactam, un vecchio inibitore delle beta-lattamasi con potente attività verso molte Enterobacteriaceae produttrici di beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) e Pseudomonas aeruginosa multiresistente, le cui indicazioni sono emerse dagli studi di fase 3 ASPECT-cUTI e ASPECT-cIAI [2,3].

Le cefalosporine sono molecole idrofile e spesso presentano elevati livelli di legame proteico, caratteristiche che limitano la loro penetrazione nei tessuti adiposi e nel sottocute. Per alcune cefalosporine di prima generazione raccomandazioni da linee guida nazionali consigliano l'utilizzo di dosi aumentate di farmaco in relazione al peso corporeo per la profilassi chirurgica e questo comporta anche potenziali implicazioni per il loro uso terapeutico.

Nei pazienti con obesità grave o patologica il peso corporeo e la massa adiposa possono verosimilmente influire in modo significativo sul volume di distribuzione di ceftolozano e sulla sua ClCr. Dai dati emersi da metanalisi su modelli PK di popolazione estratti dagli studi di fase 1 e 2 non è previsto alcun adeguamento della dose del farmaco nell'obesità, di fatto l'incremento del Vd e cambiamenti minimi di clearance totale non determinavano cambiamenti rilevanti nell'esposizione al farmaco [4]. Solo pochi pazienti obesi provenienti da studi di fase 3 sono però stati inclusi nell'analisi per poter trarre conclusioni definitive sull'efficacia di dosi standard in questa tipologia di pazienti.

Lo studio di Xiao et al. si è posto come obiettivo quello di confermare che i dosaggi approvati per ceftolozano/tazobactam, basati sulla CrCl, fossero appropriati nei pazienti obesi. Lo studio è stato condotto con l'ausilio di simulazioni di Montecarlo (MCS) [5] per calcolare il raggiungimento del target PK/PD da parte di diverse posologie di ceftolozano in profili simulati di 1000 pazienti con diversi livelli di funzione renale verso patogeni con MIC per ceftolozano fino a 8 mg/l. I dati emersi dalle MCS in termini di validità del raggiungimento del target PK/PD sono stati confrontati con i dati di efficacia sugli studi di fase 3 con pazienti reali affetti da obesità moderata/grave.

Nelle simulazioni in pazienti con obesità patologica (BMI compreso tra 35 e 67 kg/m2) e ClCr tra 23 e 343 ml/min, si è apprezzato >90% di raggiungimento del target per l'attività battericida e ≥98% di raggiungimento del target per la batteriostasi sia per infezioni complicate del tratto urinario (cUTI) sia per infezioni intra-addominali complicate (cIAI) sostenute da patogeni con MIC fino a 8 mg/l, dati sovrapponibili a quelli di pazienti non obesi (BMI <35 kg/m2) con funzione renale nei limiti (ClCr 90-150 ml/min).

Dagli studi di fase 3 è emerso che i pazienti affetti da obesità grave/patologica presentavano tassi di cura elevati in corso di posologie standard adeguate alla ClCr.

Xiao e colleghi hanno pertanto confermato nel loro modello sperimentale che la posologia di ceftolozano/tazobactam dipende dalla ClCr e non dal peso corporeo oppure dal volume di distribuzione del farmaco come per altri beta-lattamici, in cui vengono consigliate modalità di somministrazione del farmaco differenti come ad esempio l'infusione prolungata.

Questo studio ha quindi evidenziato che ceftolozano/tazobactam è un farmaco sicuro anche nel paziente obeso, nel quale non sono necessari adeguamenti posologici per peso corporeo ma da considerarsi in relazione alla funzione renale del paziente, così come suggerito dalla scheda tecnica del farmaco.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Meng L, Mui E, Holubar MK, Deresinski SC. Comprehensive guidance for antibiotic dosing in obese adults. Pharmacotherapy 2017;37(11):1415-31.
  2. Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, et al. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet 2015 May 16;385(9981):1949-56.
  3. Solomkin J, Hershberger E, Miller B, et al. Ceftolozane/tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistance: results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis 2015 May 15;60(10):1462-71.
  4. Ceftolozane/tazobactam. Merck Global Medical Information; data on file. Merck & Co. Inc.
  5. Roberts JA, Kirkpatrick CM, Lipman J. Monte Carlo simulations: maximizing antibiotic pharmacokinetic data to optimize clinical practice for critically ill patients. J Antimicrob Chemother 2011;66(2):227-31
  6.  

    AINF-1277437-0000-W-ZER-11/2020
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