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CHOWDHARY A, MEIS JF

Emergence of azole resistant Aspergillus fumigates and One Health: time to implement environmental stewardship

Environ Microbiol 2018 Feb 2 [Epub ahead of print]

SINTESI

Il trattamento delle infezioni micotiche è oggi reso progressivamente più complicato dallo sviluppo mondiale di resistenza agli agenti antifungini, soprattutto agli azoli, una classe di farmaci che svolge un ruolo centrale nel trattamento delle infezioni fungine umane. Un articolo di Wang et al., recentemente pubblicato su Environmental Microbiology, ha riportato i risultati di uno studio di sorveglianza, condotto a Taiwan, sulla resistenza agli azoli del fungo Aspergillus fumigatus nell'ambiente, sollevando l'ipotesi che l'emergere di resistenza agli azoli negli isolati clinici fosse da mettere in relazione con un aumento dell'uso di questi composti come fungicidi in agricoltura. Dimostrando che A. fumigatus presenta una resistenza ai fungicidi della classe degli azoli e cross-resistenza agli azoli utilizzati in medicina, lo studio rinforza l'attenzione verso il "One health approach in antimicrobial resistance (AMR)" e suggerisce la necessità, nel campo dei farmaci antifungini, di prendere in considerazione la resistenza antimicrobica in agricoltura, accanto a quella umana e veterinaria.

FUNGICIDI IN AGRICOLTURA

Molti dei fungicidi utilizzati contro le malattie fungine delle piante appartengono alle stesse classi strutturali dei farmaci impiegati nella medicina umana, con struttura identica o molto simile. In particolare, i fungicidi con struttura simile agli azoli impiegati nell'uomo (quali propiconazolo, difenoconazolo, tebuconazolo, bromuconazolo ed epossiconazolo) sono specificatamente implicati nella selezione dell'azolo-resistenza in A. fumigatus e il loro uso coincide con l'aumento della resistenza clinica agli azoli. Questi cinque fungicidi appartenenti alla classe dei triazoli sono altamente attivi contro A. fumigatus wild-type, ma non mostrano efficacia contro gli isolati resistenti con la mutazione TR34/L98H.
L'uso di composti fungicidi come triazoli e imidazoli per la protezione dei raccolti è esteso in tutto il mondo, con un utilizzo globale annuo di migliaia di tonnellate. Questo duplice impiego in agricoltura e in clinica impone un considerevole costo umano, rappresentato dal progressivo emergere della resistenza agli azoli nei funghi responsabili di patologie nell'uomo.

A. FUMIGATUS E RESISTENZA AGLI AZOLI

A. fumigatus è una muffa saprofita che cresce bene in terreni ricchi di materiale organico e, pur non essendo un patogeno per le piante, può prosperare in una vasta gamma di nicchie ecologiche, inclusi esseri umani e animali.
Gli agenti antifungini utilizzati nelle infezioni da Aspergillus umane includono in primo luogo i triazoli (itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e isavuconazolo), con l'unica alternativa della più tossica amfotericina B. Tuttavia, segnalazioni di aspergillosi resistenti agli azoli hanno cominciato ad essere pubblicate 10 anni fa e da allora sono state ripetute in tutto il mondo, facendo sorgere preoccupazioni sulla loro efficacia nei prossimi anni.
Due ipotesi sono state avanzate per spiegare il recente aumento della resistenza ai triazoli in clinica:

  1. L'utilizzo di triazoli per la profilassi e il trattamento di pazienti con cavità polmonari: A. fumigatus produce spore nella cavità (sporulazione asessuata), condizione probabilmente importante nel facilitare la selezione di resistenza.
  2. L'uso estensivo di triazoli fungicidi in agricoltura può indurre la selezione di A. fumigatus resistente agli azoli nell'ambiente, con conseguente infezione della popolazione umana suscettibile. Questa ipotesi è supportata dallo sviluppo di aspergillosi resistente ai triazoli in soggetti umani e animali mai trattati con questi farmaci. Poiché le mutazioni conferenti resistenza ai triazoli riscontrate in isolati clinici e ambientali (TR34/L98H, TR53, TR46/Y121F/T289A) presentano una notevole complessità, il loro sviluppo durante il trattamento con azoli in un paziente è considerato altamente improbabile. In realtà, l'evidenza suggerisce che i fungicidi esercitano una pressione selettiva a concentrazioni molto minori di quella minima inibente, osservazione che rende i residui di fungicidi presenti nel suolo, nelle acque di scarico e nei bulbi delle piante potenziali cause dell'insorgenza di resistenza agli antifungini.

È quindi evidente che nuove mutazioni causa di resistenza agli azoli continuano ad emergere nell'ambiente e infine a infettare i pazienti, implicando la non sostenibilità delle pratiche correnti.

PROSPETTIVE FUTURE E RACCOMANDAZIONI

Poiché l'uso massiccio di fungicidi in agricoltura è inequivocabilmente una possibile causa della diffusione del problema della resistenza agli agenti antifungini, è tempo di affrontare alcune questioni che dovrebbero essere al centro dalla ricerca in quest'area nei prossimi anni.

  1. Occorre studiare approfonditamente il trasferimento e la selezione della resistenza antimicrobica, così come la classificazione e la quantificazione del rischio, per ottimizzare l'uso di fungicidi in agricoltura al fine di ridurre al minimo l'emergere di resistenze.
  2. L'uso eccessivo di antifungini dovrebbe essere limitato o ridotto sia nella medicina umana e veterinaria sia nei campi, attraverso l'implementazione di programmi di stewardship antifungina negli ospedali, nelle cliniche veterinarie e in agricoltura.
  3. Il problema della resistenza antimicrobica può solo essere affrontato a livello globale con sforzi combinati di medici, veterinari, scienziati e patologi delle piante, attraverso il monitoraggio dell'uso di farmaci antifungini in medicina umana e animale e nell'ambiente.

STEWARDSHIP ANTIFUNGINA

I fungicidi della classe degli azoli e i triazoli utilizzati in medicina rappresentano importanti classi di sostanze, essenziali per il controllo della contaminazione fungina ambientale e la gestione delle patologie da Aspergillo. Lo scopo della stewardship antifungina deve essere quello di preservare questa classe di farmaci per entrambe le applicazioni e allo stesso tempo di ridurre il rischio di sviluppo di A. fumigatus resistente. Programmi di stewardship antifungina sono stati implementati in molti ospedali e possono essere promossi anche in campi al di fuori della medicina. Se l'utilizzo di molecole simili nell'ambiente e in medicina è alla base dei problemi di resistenza osservati nelle aspergillosi, la sostituzione di questi fungicidi con altre molecole potrebbe ridurre il rischio di cross-resistenza e il carico di infezioni resistenti.

CONCLUSIONI

Le evidenze disponibili sottolineano l'importanza dell'approccio One Health nella battaglia contro la resistenza agli azoli, un approccio basato sul concetto che la salute della popolazione è connessa alla salute degli animali e dell'ambiente. Sforzi collaborativi multidisciplinari e intersettoriali sono necessari per combattere la diffusione della resistenza antifungina.

 

COMMENTO

A cura di Leonardo Potenza
Unità Operativa Complessa e Cattedra di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-infantili e dell’Adulto, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico, Modena

L'emergenza di ceppi di funghi della specie Aspergillus resistenti agli azoli, principalmente itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, sta diventando un problema in crescente aumento [1]. Il fenomeno è specialmente preoccupante per Aspergillus fumigatus, la cui resistenza acquisita è stata dimostrata non solo in pazienti con aspergillosi invasiva (IA) che erano stati esposti a tali antifungini ma anche in pazienti che non avevano mai assunto azoli.

In un recente studio condotto in 22 centri di 19 Paesi, la prevalenza di isolamenti di ceppi resistenti agli azoli tra pazienti con specie del complesso di A. fumigatus è del 3,2% (range 0,0-26,1%) [2].

Il principale meccanismo di resistenza è rappresentato da diverse mutazioni puntiformi a carico del gene CYP51A, che codifica per un enzima che converte lanosterolo in ergosterolo, mediante demetilazione. L'utilizzo degli azoli in agricoltura sembra imputato come una delle ragioni principali della diffusione del fenomeno, come dimostrato anche da questo recente studio condotto a Taiwan e pubblicato in Environmental Microbiology. Infatti molti dei fungicidi utilizzati per la protezione dei raccolti in tutto il mondo appartengono alla classe dei triazoli.

L'altro principale responsabile di questa "emergenza clinica" sembra essere la profilassi e il trattamento prolungato di pazienti con aspergillomi polmonari e aspergillosi broncopolmonare cronica [3].

Questo problema rinforza l'attenzione verso il progetto "One Health approach to antimicrobial resistance (AMR)" e porta Chowdhary e Meis a commentare che sarebbe auspicabile istituire una stewardship per limitare l'utilizzo di antifungini in agricoltura, in veterinaria e negli ospedali [4].

Sebbene condivisibile riguardo l'utilizzo degli antifungini in agricoltura e in veterinaria, l'editoriale di Chowdhary solleva un rilevante interrogativo per la medicina umana e ospedaliera: c'è veramente bisogno di una stewardship per l'utilizzo di antifungini o semplicemente i clinici devono persistere nel perseguire una diagnosi più certa di IA che permetta più facilmente di attenersi alle indicazioni terapeutiche approvate dei farmaci antifungini?

Il suggerimento di una stewardship per gli antifungini deriva dai successi ottenuti dalla stewardship per l'utilizzo degli antibiotici [5]. Questa pratica, attualmente in uso in tutti i centri di terzo livello, si è resa necessaria perché numerosi studi avevano indicato che dal 20% al 50% degli antibiotici utilizzati in ospedale erano non necessari o venivano prescritti in maniera inappropriata [6]. Questo utilizzo scorretto degli antibiotici è stato responsabile dell'incremento dei ceppi di Staphylococcus aureus MRSA(passati dal 20% al 59,5%), dell'analogo incremento degli enterococci VRE (da <1% al 28,5%) e dello stesso trend dimostrato dalla prevalenza di batteri Gram-negativi resistenti a fluorochinoloni, carbapenemi e aminoglicosidi [7].

Come si può intuire, parlare di stewardship antibiotica e antifungina significa affrontare due problemi dall'entità estremamente differente: >50% di batteri resistenti, 3,2% in media di ceppi di A. fumigatus resistenti.

In più, come ricordato da Chowdhary e Meis, un'efficace terapia per A. fumigatus resistente esiste già ed è rappresentata dalle formulazioni liposomiali di amfotericina B, sicuramente anche meno tossica della formulazione deossicolato, e che potrebbe rappresentare la terapia più razionale da intraprendere in caso di infezione fungina in pazienti in profilassi con azoli.

Infine, si deve notare che le indicazioni terapeutiche di voriconazolo e posaconazolo sono già di per sé restrittive e le linee guida sul trattamento dell'IA prevedono che essi siano il trattamento e la profilassi di scelta di IA in sole due categorie: i pazienti con leucemia mieloide acuta in induzione e i pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche, rispettivamente.

Quante volte tuttavia ci troviamo di fronte a trattamenti di IA probabile o addirittura possibile? Quante volte si giustifica tale atteggiamento clinico con le preoccupazioni riguardanti i rischi del perseguire una diagnosi di certezza, o con le carenze delle metodiche diagnostiche non colturali per IA anche se la loro accuratezza diagnostica non è stata definita nella struttura dove quella terapia viene prescritta?

Da notare che le metodiche diagnostiche non colturali per IA a disposizione di un clinico sono in costante aumento e potrebbero essere utilizzate in concerto per incrementarne le performance diagnostiche.

Considerato tutto questo, il problema dei ceppi resistenti di A. fumigatus potrebbe essere arginato migliorando la diagnosi e non la terapia di IA?

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Wiederhold NP, Patterson TF. Emergence of azole resistance in Aspergillus. Semin Respir Crit Care Med 2015;36:673-80.
  2. van der Linden JWM, Arendrup MC, Warris A, et al. Prospective multicenter international surveillance of azole resistance in Aspergillus fumigatus. Emerg Infect Dis 2015;21(6):1041-4.
  3. Howard SJ, Pasqualotto AC, Anderson MJ, et al. Major variations in Aspergillus fumigatus arising within aspergillomas in chronic pulmonary aspergillosis. Mycoses 2013;56:434-41.
  4. Chowardy A, Meis JF. Emergence of azole resistant Aspergillus fumigatus and One Health: time to implement environmental stewardship. Environmental Microbiology 2018 Feb 2 [Epub ahead of print].
  5. Schuts EC, Hulscher MEJL, Mouton JW, et al. Current evidence on hospital antimicrobial stewardship objectives: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2016;16(7):847-56.
  6. Levin PD, Idrees S, Sprung CL, et al. Antimicrobial use in the ICU: indications and accuracy–an observational trial. J Hosp Med 2012;7(9):672-8.
  7. Huttner A, Harbarth S, Carlet J, et al. Antimicrobial resistance: a global view from the 2013 World Healthcare-Associated Infections Forum. Antimicrob Resist Infect Control 2013 Nov 18;2:31.

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