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MELLINGHOFF SC, PANSE J, ALAKEL N, ET AL.

Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies: 2017 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO)

Ann Hematol 2018;97:197-207

INTRODUZIONE

Le infezioni fungine invasive (IFI) sono causa di morbilità e mortalità significative nei pazienti con neoplasie ematologiche, specialmente quelli riceventi terapia di induzione per leucemia mieloide acuta (AML) o sindrome mielodisplastica (MDS) e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT). Aspergillus spp. e Candida spp. causano tradizionalmente la maggior parte dei casi di IFI nei pazienti ematologici, ma l'introduzione della profilassi di routine in questi pazienti ha determinato cambiamenti nell'epidemiologia, in particolare verso specie di Candida non-albicans (C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis). La mortalità associata a queste infezioni rimane alta, ragione per cui la profilassi antifungina rappresenta un'importante strategia preventiva nei pazienti ad alto rischio di IFI.

Dopo la pubblicazione della precedente edizione delle raccomandazioni per la profilassi antifungina della DGHO nel 2014, sono stati pubblicati nuovi trial clinici sulla profilassi antifungina nei pazienti ematologici. Questo aggiornamento 2017 incorpora le nuove evidenze dagli studi clinici ed esamina il loro impatto sulle precedenti raccomandazioni.

DISEGNO E METODI

Processo di consenso
Le linee guida sono state preparate da esperti clinici tedeschi in ematologia, oncologia, trapianto di cellule staminali e malattie infettive, con un processo di consenso progressivo. Una ricerca sistematica della letteratura è stata condotta da due autori, che hanno estratto i dati e li hanno resi in forma di tabelle. Per ogni gruppo di pazienti, sono state proposte raccomandazioni preliminari, inviate a tutti gli autori per la discussione. Dopo discussione comune, se non veniva raggiunto un consenso unanime, è stato adottato il parere della maggioranza. La versione finale del documento è stata approvata dalla sessione plenaria dell'AGIHO il 30 settembre 2017.

Caratteristiche dell'edizione aggiornata 2017
Rispetto all'edizione precedente, sono state eliminate le raccomandazioni per i riceventi di HSCT allogenico (per i quali si rimanda alle linee guida per le complicanze infettive dopo HSCT allogenico emesse dall'Infectious Diseases Working Party della German Society for Haematology and Medical Oncology).
Inoltre, per la forza della raccomandazione e della qualità dell'evidenza è stato utilizzato il sistema di grading stabilito dalla European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) e dalla European Confederation of Medical Mycology(ECMM):

  • Forza della raccomandazione:
  1. forte evidenza a supporto dell'uso
  2. evidenza moderata a supporto dell'uso
  3. scarsa evidenza a supporto della raccomandazione
  4. evidenza contro l'uso
  • Qualità dell'evidenza:
  1. evidenza da almeno un trial randomizzato controllato (RCT)
  2. evidenza da almeno un trial clinico non randomizzato
  3. evidenza da expert opinions

Le presenti raccomandazioni sono valide solo per i pazienti adulti.

RISULTATI

Triazoli
I triazoli rappresentano un'importante classe di farmaci antifungini per la prevenzione e il trattamento di Aspergillus spp. e alcuni lieviti, incluse molte specie di Candida. Le segnalazioni di ceppi di A. fumigatus resistenti ai triazoli non sembrano aver raggiunto (in Germania) una frequenza tale da indurre una modificazione della profilassi antifungina.

  • Fluconazolo e itraconazolo: le raccomandazioni relative all'uso di fluconazolo e itraconazolo per la profilassi antifungina nei pazienti neutropenici non sono state modificate rispetto alla precedente edizione (CI), poiché nessuna ulteriore informazione significativa è emersa in letteratura in questo periodo.
  • Isavuconazolo: isavuconazolo è un nuovo agente antifungino approvato nel 2015. I risultati osservati in un piccolo studio di fase II sono positivi, ma in mancanza di dati provenienti da RCT l'evidenza non è sufficiente per raccomandare la profilassi con isavuconazolo (CII).
  • Posaconazolo: la profilassi antifungina con posaconazolo è fortemente raccomandata nei pazienti neutropenici ad alto rischio (AI). Non vi sono invece dati sufficienti nei pazienti con neutropenia persistente, quali le anemie aplastiche molto gravi o le MDS trattate con agenti ipometilanti: in questi setting clinici la profilassi con posaconazolo è raccomandata con un grading di BII. Sono disponibili diverse formulazioni di posaconazolo: sospensione orale, compresse e formulazione ev*. La sospensione orale ha una biodisponibilità limitata, ponendo la necessità di formulazioni meglio assorbibili. Sulla base dei risultati di due studi sull'uso profilattico di posaconazolo in compresse a rilascio ritardato (DR), le compresse sono raccomandate come farmaco di scelta per la prevenzione delle IFI nei pazienti con AML e MDS (AI). L'uso di posaconazolo ev* è raccomandato nei pazienti nei quali le formulazioni orali non sono appropriate.
  • Voriconazolo: i dati sull'uso in profilassi di voriconazolo nei pazienti a rischio di IFI, a parte i riceventi di trapianto allogenico, sono ancora scarsi. Per questa ragione, la raccomandazione per la profilassi con voriconazolo rimane immodificata (CII).
  • Clotrimazolo, miconazolo e ketoconazolo: vi è scarsa evidenza per supportare l'uso profilattico di questi farmaci (DII).

Echinocandine

La resistenza ai farmaci della classe delle echinocandine rimane bassa per molte specie di Candida (quali C. albicans), ma appare in crescita per C. glabrata. Si raccomanda quindi di considerare la profilassi antifungina con echinocandine sulla base dell'epidemiologia locale (BIII).

  • Anidulafungina, caspofungina: non sono stati pubblicati dati rilevanti sulla profilassi con questi agenti, di conseguenza la raccomandazione nei pazienti con neutropenia rimane invariata (CI).
  • Micafungina: un solo studio osservazionale retrospettivo su micafungina è stato pubblicato dal 2014. La raccomandazione rimane invariata (CII).

Polieni

  • Amfotericina B liposomiale: la profilassi con aerosol di amfotericina B liposomiale (L-AmB) nei pazienti gravemente neutropenici è in grado di ridurre significativamente i tassi di aspergillosi polmonare invasiva (IPA), come confermato in uno studio recente. La raccomandazione rimane dunque immodificata (BII).

Per quanto riguarda invece la fattibilità e la sicurezza della profilassi con L-AmB ev, questo approccio necessita di ulteriori trial clinici e può solo essere raccomandato al momento con una scarsa evidenza (CII).
Per quanto riguarda i pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (ALL) in terapia di induzione, nei quali l'utilizzo di azoli è problematico a causa delle interazioni farmacologiche con gli alcaloidi della vinca, la profilassi con L-AmB ev potrebbe rappresentare un'alternativa, ma al momento l'evidenza è troppo scarsa per raccomandarne l'uso (CI).
L'amfotericina B desossicolato si è dimostrata troppo tossica e non è quindi raccomandata per l'uso profilattico (DI).

  • Nistatina: nonostante i risultati positivi riportati in uno studio con l'uso di un colluttorio a base di nistatina nel ridurre le IFI polmonari, l'evidenza non sembra sufficiente per modificare le raccomandazioni sull'uso profilattico di nistatina nei pazienti neutropenici (DII).

TABELLA. Profilassi antifungina raccomandata nei pazienti con neutropenia (<500 cellule/ml >7 giorni)
Scopo: Prevenire le IFI nei pazienti con neutropenia (<500 cellule/ml >7 giorni), escludendo l'HSCT allogenicoa

InterventoForza della raccomandazioneQualità dell'evidenza
PosaconazoloA
B
Ib
IIIc
L-AmB per inalazioneBIId
L-AmB evCI
CaspofunginaCI
FluconazoloCI
ItraconazoloCI
Itraconazolo evCI
VoriconazoloCII
AmB desossicolatoDI
MicafunginaCII
IsavuconazoloCII
aAl momento, non vi sono raccomandazioni applicabili nei pazienti con ALL.
bRaccomandazione forte solo nei pazienti con AML/MDS in chemioterapia di induzione.
cAltre situazioni cliniche (ad es. anemia aplastica grave e MDS in trattamento palliativo).
dTutti i pazienti hanno ricevuto fluconazolo – non riportate dose e via di somministrazione.

Fattori di rischio per IFI

L'introduzione di nuove classi di farmaci per il trattamento delle neoplasie ematologiche con un potenziale effetto negativo sul sistema immunitario allarga la popolazione di pazienti che possono essere considerati a rischio di IFI. Fra questi farmaci vi sono:

  • inibitori della tirosin-chinasi (TKI);
  • inibitori del checkpoint immune (quali PDI e CTLA4);
  • agenti ipometilanti (ad es. azacitidina);
  • anticorpi monoclonali anti-CD20 (rituximab) o anti-CD19, CD33 e interleuchina 2.

Il rischio di infezioni fungine legato a questi farmaci è ancora da stabilire definitivamente, ma considerata l'alta mortalità associata alle IFI, i pazienti trattati con tali agenti devono essere attentamente valutati per una profilassi antifungina su base individuale.

Misure di infection control per la prevenzione delle IFI
Molte misure per il controllo delle infezioni sono state descritte e vengono utilizzate nelle diverse realtà (isolamento protettivo, filtri per l'aria, uso di mascherine chirurgiche, diete "neutropeniche", igiene delle mani): poiché per nessuna di queste misure vi sono evidenze da studi randomizzati, non vengono fornite raccomandazioni su questo argomento per la pratica clinica.

Ruolo del monitoraggio terapeutico dei farmaci
Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) su campioni di siero può aumentare l'efficacia e la sicurezza della profilassi antifungina, in particolare in presenza di due fattori: una farmacocinetica variabile e una chiara correlazione fra le concentrazioni plasmatiche di farmaco e l'efficacia o tossicità.
Voriconazolo, in particolare, presenta entrambe queste caratteristiche: un monitoraggio dovrebbe essere eseguito entro 2-5 giorni dall'inizio della terapia e ripetuto in caso di sospetti eventi avversi o all'inizio/sospensione di farmaci con possibili interazioni (BII). Una concentrazione di 1-2 mg/l viene raccomandata per il trattamento profilattico, mentre andrebbero evitate concentrazioni >5-6 mg/l per il rischio di tossicità epatica e del SNC.
Al contrario, non sono state trovate correlazioni fra i livelli sierici di posaconazolo e l'efficacia o la tossicità: il monitoraggio di routine non è raccomandato (CII), tranne nei casi di fallimento clinico, nei quali può essere utile valutare la compliance al trattamento o l'assorbimento (concentrazione di riferimento: 500-700 mg/l).

Conclusioni

Vi è una buona evidenza per raccomandare la profilassi antifungina con posaconazolo in sospensione orale o – preferibilmente – in compresse nei pazienti con AML e MDS riceventi chemioterapia di induzione. La somministrazione di posaconazolo ev* può essere considerata in coloro che non sono in grado di assumere o assorbire la formulazione orale. L'amfotericina B liposomiale non riduce significativamente i tassi di IFI nei pazienti con ALL in induzione: poiché il tasso di IFI in questi pazienti è considerevole, sono necessari ulteriori trial clinici per identificare una profilassi antifungina efficace in tali casi.

Il monitoraggio terapeutico delle concentrazioni di farmaco dovrebbe essere eseguito 2-5 giorni dopo l'inizio della profilassi con voriconazolo e ripetuto in caso di eventi avversi o cambiamenti di dosaggio di farmaci interferenti. Il monitoraggio non è invece generalmente necessario durante la profilassi con posaconazolo, tranne in casi specifici per verificare compliance e assorbimento.

 

COMMENTO

a cura di Leonardo Potenza
Unità Operativa Complessa e Cattedra di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-infantili e dell'Adulto, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico, Modena

Il Working Party sulle infezioni della Società Tedesca di Ematologia e Oncologia Medica redige le proprie raccomandazioni sulla profilassi antifungina nei pazienti con emopatie maligne a tre anni di distanza dalla precedente versione. La necessità di aggiornarle nasce dalla pubblicazione, a partire dal 2014, di 7 trial clinici sull'argomento. I singoli farmaci sono stati valutati nuovamente come segue:

  1. Fluconazolo: un piccolo studio prospettico dimostra che in 37 pazienti con AML la profilassi con fluconazolo non differisce in termini di percentuale di IFI da quella con posaconazolo, e risulta più economica [1]. Tuttavia, il vantaggio di sopravvivenza di posaconazolo dimostrato in trial randomizzati con casistica ampia è tale da non supportare l'utilizzo di fluconazolo sulla base di tale limitata evidenza scientifica. Non vi sono studi che modifichino la raccomandazione di fluconazolo in ALL, che rimane con evidenza CI.
  2. Itraconazolo: un trial non comparativo prospettico che utilizza itraconazolo in AML [2] non modifica la scarsa evidenza a supporto di tale profilassi (CI).
  3. Isavuconazolo: un trial di fase II a dosi incrementali in pazienti con AML [3], in assenza di RCT, si rileva di scarsa evidenza scientifica per supportare l'utilizzo di questo antifungino (CIIu).
  4. Posaconazolo: rimane la forte raccomandazione AI a utilizzare posaconazolo in profilassi in pazienti con neutropenia profonda e prolungata, in particolare nella formulazione in compresse. L'indicazione è sostenuta da almeno due studi [4,5]. Con uguale efficacia la formulazione endovenosa* può essere utilizzata nei pazienti con AML e MDS ad alto rischio che non riescono ad assumere le compresse [6].
  5. Voriconazolo: un solo studio retrospettivo del 2017 [7] non modifica lo scarso livello di evidenza nell'utilizzo di questa profilassi (CII).
  6. Micafungina: uno studio retrospettivo osservazionale in un singolo centro [8] non può portare a modificare la scarsa evidenza a favore dell'utilizzo di micafungina come profilassi antifungina in pazienti neutropenici (CIIh).
  7. Polieni: un recente studio riporta come amfotericina B inalatoria possa ridurre in maniera statisticamente significativa l'incidenza di Aspergillosi invasiva polmonare [9]. Questo dato, associato alle evidenze riguardo le resistenze agli azoli, sostiene ulteriormente l'indicazione BII per tale atteggiamento. Amfotericina B liposomiale è stata valutata in un trial randomizzato in pazienti adulti con ALL in induzione senza evidenziare una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo per quel che riguarda l'incidenza di IFI [10]. Per tali ragioni mantiene evidenza CI.

In conclusione, la revisione supporta ulteriormente l'utilizzo di profilassi, in particolare con posaconazolo, nei pazienti in terapia di induzione per AML o MDS ad alto rischio e sancisce che il monitoraggio del dosaggio plasmatico dei farmaci sia da effettuare sempre e soltanto per voriconazolo.

*formulazione non disponibile in Italia

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Bertz H, Drognitz K, Lübbert M. No difference between posaconazole and fluconazole antifungal prophylaxis and mycological diagnostics except costs in patients undergoing AML chemotherapy: a 1-year "real-life" evaluation. Ann Hematol 2014 Jan;93(1):165-7.
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  3. Cornely OA, Böhme A, Schmitt-Hoffmann A, Ullmann AJ. Safety and pharmacokinetics of isavuconazole as antifungal prophylaxis in acute myeloid leukemia patients with neutropenia: results of a phase 2, dose escalation study. Antimicrob Agents Chemother 2015 Apr;59(4):2078-85.
  4. Cornely OA, Duarte RF, Haider S, et al. Phase 3 pharmacokinetics and safety study of a posaconazole tablet formulation in patients at risk for invasive fungal disease. J Antimicrob Chemother 2016 Jun;71(6):1747.
  5. Duarte RF, López-Jiménez J, Cornely OA, et al. Phase 1b study of new posaconazole tablet for prevention of invasive fungal infections in high-risk patients with neutropenia. Antimicrob Agents Chemother 2014 Oct;58(10):5758-65.
  6. Cornely OA, Robertson MN, Haider S, et al. Pharmacokinetics and safety results from the Phase 3 randomized, open-label, study of intravenous posaconazole in patients at risk of invasive fungal disease. J Antimicrob Chemother 2017 Dec 1;72(12):3406-13.
  7. Hachem R, Assaf A, Numan Y, et al. Comparing the safety and efficacy of voriconazole versus posaconazole in the prevention of invasive fungal infections in high-risk patients with hematological malignancies. Int J Antimicrob Agents 2017 Sep;50(3):384-8.
  8. Nachbaur D, Angelova O, Orth-Höller D, et al. Primary antifungal prophylaxis with micafungin in patients with haematological malignancies: real-life data from a retrospective single-centre observational study. Eur J Haematol 2015 Mar;94(3):258-64.
  9. Chong GL, Broekman F, Polinder S, et al. Aerosolised liposomal amphotericin B to prevent aspergillosis in acute myeloid leukaemia: Efficacy and cost effectiveness in real-life. Int J Antimicrob Agents 2015 Jul;46(1):82-7.
  10. Cornely OA, Leguay T, Maertens J, et al. Randomized comparison of liposomal amphotericin B versus placebo to prevent invasive mycoses in acute lymphoblastic leukaemia. J Antimicrob Chemother 2017 Aug 1;72(8):2359-67.

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