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GUZMAN L, QIU F, KALIL AC, ET AL.

Risk factors for Clostridium difficile infection in intestinal transplant recipients during the first year post-transplant

Transpl Infect Dis 2018;e12858

INTRODUZIONE

La diarrea rimane tra le più frequenti complicanze dopo trapianto d'organo, con una prevalenza stimata del 20-50% e con potenziali gravi implicazioni cliniche e prolungamento dell'ospedalizzazione. Le infezioni da C. difficile (CDI) rivestono un ruolo crescente in questi pazienti, in particolare nei riceventi di trapianto di intestino (ITR), nei quali la prevalenza di CDI è stata stimata essere pari all'8%.

La maggioranza delle CDI avviene nel primo periodo post-trapianto, favorite da fattori quali l'età avanzata, l'esposizione ad antibiotici, il trattamento del rigetto con anticorpi monoclonali e l'ipogammaglobulinemia post-trapianto.

Lo scopo di questo studio è stato quello di identificare i fattori di rischio specifici per CDI nei riceventi di trapianto intestinale.

PAZIENTI E METODI

Studio retrospettivo caso-controllo 1:3 nel quale sono state esaminate le cartelle cliniche elettroniche di tutti i riceventi pediatrici di trapianto intestinale all'University of Nebraska Medical Center fra gennaio 2003 e giugno 2014. Ogni paziente è stato incluso nell'analisi solo una volta, al momento del primo test positivo per C. difficile. L'accoppiamento fra casi e controlli era basato sull'età (±5 anni) e sull'anno di trapianto (±3 anni).

Le variabili raccolte includevano:

  • età, genere ed etnia;
  • tipo di trapianto;
  • stato sierologico per CMV di donatore e ricevente;
  • terapia di induzione e mantenimento;
  • presenza di ileostomia;
  • interventi chirurgici (ad eccezione delle procedure endoscopiche);
  • somministrazione di inibitori di pompa protonica (IPP) e numero di antibiotici somministrati durante le 4 settimane precedenti la CDI;
  • numero di giorni di ospedalizzazione.

Definizioni utilizzate:

  • Un caso era un paziente ITR che sviluppava diarrea durante il primo anno post-trapianto con un test positivo per C. difficile, mentre un controllo era un paziente ITR con diarrea e un test negativo per C. difficile oppure senza diarrea e nessun test per C. difficile nel primo anno dopo il trapianto, e senza altri patogeni enterici identificati.
  • Un test positivo per C. difficile era definito dalla presenza della tossina quando l'istituzione eseguiva il test one-step o la presenza della tossina o antigene positivo seguita da un test PCR DNA positivo quando è stato implementato un algoritmo two-step.
  • Il fallimento del trattamento era definito come la recidiva della diarrea con test sulle feci positivo entro 42 giorni dalla fine del trattamento, mentre la recidiva era un nuovo episodio di diarrea con test positivo per C. difficile dopo 42 giorni dalla fine del trattamento.

Analisi microbiologiche
Durante gli anni dello studio (2003-2014) è avvenuta una serie di modifiche nei test microbiologici per l'identificazione del C. difficile. Di conseguenza, tre diversi metodi diagnostici sono stati utilizzati nel corso dello studio:

  • 18 pazienti ITR sono stati testati con EIA per le tossine di C. difficile A/B nelle feci;
  • 4 pazienti ITR sono stati studiati con un test one-step per CDI antigene(Ag)/tossina, dei quali 3 casi erano positivi solo per l'Ag;
  • 7 pazienti ITR sono stati studiati con un test two-step (inizialmente il test CDI Ag/tossina e in caso di test Ag+/tossina– veniva eseguito un test confermativo del DNA): solo un caso è risultato Ag+/tossina+, tutti gli altri sono risultati positivi al DNA.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a un protocollo di sorveglianza intestinale con endoscopie e biopsie dell'allotrapianto (ogni settimana per 6-8 settimane dopo il trapianto) per l'identificazione del rigetto e la diagnosi differenziale di sintomi intestinali da rigetto e da infezione.

Analisi statistica
Le caratteristiche basali e i fattori di rischio sono stati descritti e confrontati fra casi e controlli utilizzando i test non parametrici di Wilcoxon (per le variabili continue) e del chi-quadrato o di Fisher (per le variabili categoriche).
Regressioni logistiche univariate e multivariate sono state eseguite per identificare i fattori di rischio indipendentemente associati con l'infezione da C. difficile.
Curve di Kaplan-Meier e test log-rank sono stati eseguiti per stimare la sopravvivenza globale e confrontarne la distribuzione fra i casi e i controlli.

RISULTATI

Da gennaio 2003 a giugno 2014, 29 pazienti ITR hanno ricevuto una diagnosi di CDI (casi) e 87 pazienti ITR sono stati assegnati al gruppo di controllo. Il tempo mediano dal trapianto alla diagnosi di CDI era pari a 163 giorni (range: 16-353 giorni).

Analisi dei fattori di rischio
Sulla base dei risultati dell'analisi univariata, IPP, ileostomia e BMI (indice di massa corporea) sono stati inseriti nel modello di regressione logistica multivariato. All'analisi multivariata, solo la somministrazione di IPP è risultata essere un fattore associato a tassi significativamente inferiori di CDI (OR: 0,06; IC 95% 0,007-0,52; p = 0,01).

Trattamento
I trattamenti utilizzati per la CDI sono stati:

  • metronidazolo orale in 25 pazienti (86,21%);
  • metronidazolo endovena in 1 paziente (3,45%);
  • combinazione di metronidazolo endovena e vancomicina orale in 1 paziente (3,45%);
  • vancomicina orale in 2 pazienti (6,90%).

La durata del trattamento era pari a 14 giorni in 26 casi (89,66%). Una CDI ricorrente è stata diagnosticata in 6 pazienti (20,7%) e un fallimento del trattamento solo in 1 paziente (3,33%).

Outcome
La sopravvivenza globale a 1 anno post-trapianto è stata pari al 79,3% nel gruppo dei casi, verso l'87,2% nel gruppo dei controlli (p = 0,38).
I tassi di rigetto e di perdita del trapianto sono stati pari a 24,14% verso 20,69% e 0% verso 2,3%, rispettivamente per i casi e i controlli.

DISCUSSIONE

In questo studio viene dimostrato che la somministrazione di IPP può essere protettiva per la comparsa di CDI nei riceventi di trapianto di intestino, mentre non è stato possibile dimostrare che gli altri fattori di rischio identificati nella popolazione generale possono essere estrapolati in questa popolazione, forse a causa delle piccole dimensioni del campione.
Due precedenti metanalisi avevano dimostrato che l'uso di IPP era un fattore di rischio per la comparsa di CDI in pazienti non trapiantati, ma nessun paziente ITR era incluso negli studi analizzati. Le spore di C. difficile sono acido-resistenti e modifiche del pH gastrico hanno un minimo impatto diretto sulla loro sopravvivenza. Si ritiene dunque che gli IPP agiscano modificando il microbiota intestinale, favorendo la proliferazione di C. difficile. Nei pazienti ITR, questa situazione può essere parzialmente modificata dalla presenza di ileostomia, praticata per il monitoraggio dell'allotrapianto. L'ileostomia, infatti, può indurre importanti cambiamenti nel metabolismo dei sali biliari (la cui composizione è cruciale per la germinazione delle spore di C. difficile) e nella composizione del microbioma. È possibile che tali cambiamenti modifichino l'impatto degli IPP sul rischio di infezione da C. difficile.
Anche la correlazione fra uso di antibiotici e CDI è stata largamente descritta. Tale correlazione non è stata però ritrovata in questa casistica, probabilmente a causa della proporzione bilanciata fra casi e controlli sottoposti a terapia antibiotica.

Fra le limitazioni dello studio, vanno citate quelle inerenti a un disegno retrospettivo, la mancanza di uniformità nella diagnosi microbiologica di CDI, le pratiche di controllo delle infezioni mutevoli nel corso dello studio e la possibile sovrastima dell'incidenza di CDI, causata dalla frequente presenza di diarrea non infettiva in questa popolazione, che potrebbe aver portato a includere fra i casi di CDI anche pazienti con colonizzazione asintomatica.

CONCLUSIONI

Questo è il primo studio che ha analizzato gli specifici fattori di rischio per CDI nei riceventi di trapianto di intestino, identificando la somministrazione di IPP come possibile fattore protettivo. I fattori di rischio per C. difficile potrebbero essere differenti nei pazienti ITR rispetto ad altre popolazioni a causa delle differenze anatomiche e di farmaci somministrati nel periodo post- trapianto, entrambi fattori in grado di influire sul microbiota intestinale. Ulteriori studi sul microbiota in questa popolazione potrebbero essere indicati per meglio comprendere le infezioni enteriche e il rigetto del trapianto in questi pazienti.

 

COMMENTO

a cura di Leonardo Potenza
Unità Operativa Complessa e Cattedra di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-infantili e dell'Adulto, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico, Modena

Questo studio retrospettivo caso-controllo analizza i fattori di rischio per infezione da Clostridium difficile (CDI) nei pazienti sottoposti a trapianto di intestino (ITR). Le modalità di arruolamento erano in proporzione di 1:3 nel rapporto casi e controlli. Le variabili studiate più interessanti erano, oltre a quelle demografiche, il sierostato per CMV di donatore e ricevente, la terapia immunosoppressiva, la presenza di ileostomia, la somministrazione di inibitori della pompa protonica (IPP) e il numero di antibiotici somministrati e di giorni di ospedalizzazione.

Nel periodo dal 2003 al 2014, sono stati arruolati 29 ITR con diagnosi di CDI e 87 ITR di controllo. All'analisi univariata i fattori di rischio per CDI erano l'uso di IPP, la presenza di ileostomia e l'indice di massa corporea. All'analisi multivariata solo la somministrazione di IPP risultava un fattore associato a minor probabilità di sviluppare CDI.

Il risultato risulta sorprendente se si considera che due precedenti metanalisi hanno dimostrato come l'uso di IPP sia un fattore di rischio per CDI. È tuttavia da riconoscere che in nessuno degli studi riportati in metanalisi etano arruolati ITR.

Lo studio presenta numerosi limiti: oltre alle caratteristiche retrospettive, le metodiche di diagnosi di CDI sono state cambiate almeno due volte durante il periodo dello studio. Ciononostante, esso ha il merito di focalizzare l'attenzione su una popolazione di pazienti particolare quali gli ITR e di dimostrare come la CDI sia una patologia estremamente influenzata dal setting in cui si manifesta. Infatti, nonostante siano necessari altri studi per confermare questi risultati, i clinici devono ricordare che differenze anatomiche e di trattamento in diverse categorie di pazienti possono incidere in maniera significativa sul rischio di CDI.

AINF-1280232-0000-ZIN-NL-02/2021
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